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新型冠状病*（-nCoV）抗体检测试剂注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病*（-nCoV）抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。
本指导原则是对新型冠状病*（-nCoV）抗体检测试剂的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行*事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
新型冠状病*（-nCoV）（以下简称“新冠病*”）属于β属的冠状病*，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径60-nm。具有5个必需基因，分别针对核蛋白（N）、病*包膜（E）、基质蛋白（M）和刺突蛋白（S）四种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA基因组构成核衣壳，外面围绕着病*包膜（E），病*包膜包埋有基质蛋白（M）和刺突蛋白（S）等蛋白。
新冠病*侵入人体后，人体会产生相应的特异性抗体进行防御。其中特异性抗体IgM最早产生并进行早期防御，但该抗体维持时间短，消失快，在血中持续数日至数周；随后产生IgG抗体，在IgM接近消失时，IgG的含量达到高峰，并在血中持续较长时间。在临床应用中，因新冠病*特异性IgG在病*感染早期检出率较低，因此该标志物不单独用于新冠病*感染的辅助诊断，应与新冠病*特异性IgM抗体检测联合使用。
新冠病*疫苗的接种会刺激人体产生保护性抗体，随着大规模人群新冠病*疫苗接种率的提高，在新冠病*血清学检测过程中，应充分考虑疫苗接种对检测结果的影响，新型冠状病*肺炎诊疗方案提出，新冠病*特异性IgM检测不适用于近期接种过新冠病*疫苗的人群。同时，新冠病*疫苗接种后抗体持续阳性的时间尚未有明确的研究结论，新冠病*特异性IgG检测亦不适用于接种过新冠病*疫苗或曾经感染过新冠病*的人群。在新冠病*抗体临床应用上，我国《新冠病*疫苗接种技术指南》明确规定，接种后不建议常规检测抗体作为免疫成功与否的依据。
本指导原则适用的新冠病*抗体检测试剂预期用途为体外定性检测人体血清、血浆、全血等样本中新冠病*特异性IgM抗体/IgG抗体/总抗体。预期适用人群如下：新冠病*特异性IgM抗体检测预期适用于近期（六个月以内）未接种过新冠病*疫苗或未感染过新冠病*的新型冠状病*感染肺炎的疑似病例；新冠病*特异性IgM抗体/IgG抗体联合检测、总抗体检测预期适用于未接种过新冠病*疫苗及既往未感染过新冠病*的的疑似病例。申报产品仅用作对新型冠状病*核酸检测阴性疑似病例的补充检测指标或疑似病例诊断中与核酸检测协同使用，不能作为新型冠状病*感染的肺炎确诊和排除的依据，不适用于一般人群的筛查。本指导原则不适用于检测新冠病*IgA抗体以及中和抗体相关产品。
本指导原则适用于新冠病*抗体检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对新冠病*抗体检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告年第号）等相关法规要求。
二、注册审查要点
（一）监管信息
1.产品名称及分类编码
产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如新型冠状病*（-nCoV）抗体检测试剂盒（胶体金法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为。
2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。
（二）综述资料
综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，产品描述中应详述检测原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较，应着重从方法学、检验原理、产品主要性能等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别。
（三）非临床资料
1.产品技术要求及检验报告
1.1产品技术要求
注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。
新型冠状病*IgM、IgG检测试剂目前都发布了相应的国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。
如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。
1.2产品检验报告
新冠病*抗体检测试剂已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。
2.分析性能研究
注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。
如申报产品适用不同的机型，需要提交采用不同机型进行性能评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。
适用的不同样本类型应分别进行分析性能研究。
分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的新冠病*阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料。分析性能评估用样本一般应为真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。
2.1样本稳定性
样本稳定性研究应采用临床真实样本进行，通常应当至少包含一定数量阴性样本、弱阳性样本及阳性样本，考察样本在经历不同的储存条件后，试剂能否稳定输出符合要求的结果。样本稳定性可以包含样本冻融稳定性和运输稳定性的研究，以及样本经过处理后（如灭活）稳定性的研究。
2.2适用的样本类型
描述适用的样本类型，如：血清、血浆或全血等，血浆和全血需考察不同抗凝剂的适用性。
如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性。
如产品适用于全血，可采用该样本类型进行全性能评估，亦可至少进行检出限、不同区域病*样本的包容性和精密度研究，同时进行同源比对试验。
研究样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。
2.3校准品的量值溯源和质控品的赋值
描述校准品的的量值溯源（如适用）。
描述质控品的赋值（如适用）。需至少进行三批产品分别在不同适用机型的赋值研究。
2.4精密度
应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。精密度研究应采用临床样本。
应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。
设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，具体方案可参考性能评价相关文件进行。
用于精密度评价的临床样本应至少包含4个水平：阴性样本、临界阳性样本、（中和强）阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求。
阴性样本：待测物浓度低于检出限或为零浓度，阴性检出率应为%（n≥20）。
临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。
中阳性样本：待测物浓度呈中等阳性，阳性检出率为%且CV≤15%（n≥20）。
强阳性样本：待测物浓度呈强阳性，阳性检出率为%且CV≤15%（n≥20）。
2.5包容性
提供具有时间和区域特征性的不同来源的患者真实临床样本进行验证。IgM抗体、IgG抗体检测试剂分别研究各10个不同患者样本，验证内容应包括检出限、重复性等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。其中应注意，包容性研究样本和检出限研究样本不能重复。
2.6检出限
检出限的确定：建议选取特定滴度的特异性抗体阳性样本梯度稀释进行检出限确定，每个梯度的稀释液重复3～5份，每份稀释液重复检测不少于20次，将具有95%阳性检出率的抗体水平作为检出限。
IgM抗体、IgG抗体应分别选择不同来源具有代表性的5个临床样本进行检出限的确定。
检出限的验证：选择具有时间和区域特征性的至少5个临床样本（与检出限确定不同样本）在检出限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。
采用的稀释液应与适用样本类型的基质一致，可采用阴性样本进行稀释。抗体检测试剂应提供详细的抗体类型和滴度的确认方法及验证结果。
2.7分析特异性
2.7.1交叉反应验证（IgM抗体、IgG抗体检测试剂应分别验证）
地方性人类冠状病*（HKU1，OC43，NL63和E）。
H1N1（新型甲型H1N1流感病*（）、季节性H1N1流感病*）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，呼吸道合胞病*，鼻病*A、B、C组，腺病*1、2、3、4、5、7、55型，肠病*A、B、C、D组，EB病*、麻疹病*、人巨细胞病*、轮状病*、诺如病*、腮腺炎病*、水痘-带状疱疹病*。
肺炎支原体。
高浓度新型冠状病*特异性IgG抗体与特异性IgM抗体的交叉反应验证。
验证不少于20份正常人样本。
提供所有用于交叉反应验证的病原体抗体阳性样本的来源、和浓度/滴度确认等详细的试验资料。
2.7.2内源/外源物质干扰：
不同样本类型其潜在干扰物质可能不同，应根据具体采集的样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，在病*抗体临界阳性水平进行干扰试验验证。
表用于干扰试验的物质
2.8高剂量钩状效应
申请人应评估高剂量钩状效应并提交研究资料。
2.9IgM抗体破坏试验（IgM抗体检测试剂适用）：对至少5份含有病原体特异性IgM抗体的样本进行IgM破坏试验研究，方法为采用特定的化学制剂（如2－巯基乙醇或二硫苏糖醇）处理样本后，重新进行检测，IgM检测结果应为阴性。
2.10企业参考品性能：根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。
2.11反应体系研究
2.11.1研究样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。
2.11.2反应条件确定
申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度/湿度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。
2.11.3反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。对于IgM抗体检测试剂，如采用间接法，建议考虑高浓度特异性IgG对结果的影响，合理设置IgG去除相关样本处理步骤，以降低特异性IgG可能造成的假阴性和假阳性。
应对样本是否可以灭活，以及可采用的灭活方式、灭活时间进行研究确定。
3.稳定性研究
一般应包含研究方案，采用的样本、仪器和试剂信息，数据（如检验结果、温度记录等）及试验结果等。
3.1实时稳定性（货架有效期）
提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件（如温度、湿度和光照）及有效期。
3.2使用稳定性
提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。
3.3运输稳定性
提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料，应说明产品正确运输的环境条件（如温度、湿度、光照和机械保护等）。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。注意应考察经过运输条件后实时稳定性。
4.阳性判断值研究
阳性判断值的确定：提交对申报试剂阴性/灰区/阳性等结果判断的阳性判断值（cut-off，CO）确定的研究资料，包括具体的试验方案、人群样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。确定阳性判断值使用的样本来源的选择应考虑到不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响。
如适用,可采用受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC）的分析方式来选择确定合理的阳性判断值；如结果存在灰区（equivocalzone），应明确灰区建立的基础。应重点考察对弱阳性样本的区分能力，研究中应包含有统计学意义的弱阳性样本例数。
如采用其他方法对阳性判断值进行确认研究，应说明这种方法的合理性。
阳性判断值的验证：应搜集采用分布均匀的真实样本对所确定的阳性判断值进行验证。
提交阳性判断值所用样本信息列表，至少包括性别、年龄、种族、临床诊断信息、样本来源机构、抗体检测结果等。注意，阳性判断值的验证样本不应与阳性判断值的确定样本以及临床试验样本重复。
如果产品适用不同样本类型，需要对所有样本类型进行阳性判断值的验证。
5.其他资料
5.1主要原材料研究资料
此产品的主要原材料包括抗原、抗体、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。
5.1.1新型冠状病*特异的抗原、抗体
病原体特异的抗原、抗体是该类产品的关键原材料。由于新型冠状病*不同地域、不同人群感染的*株之间存在的差异尚未明确，因此在选择抗原、抗体原料时，应注重抗原表位的选择，避免*株间差异造成的假阴性，亦应考虑抗原在其他冠状病*的表达情况，避免存在交叉反应出现假阳性。抗原、抗体原材料研究资料中应详述该方面的考虑。
5.1.1.1新型冠状病*抗体检测试剂所用特异性抗原
首先应详述抗原表位及选择依据，此外应提交抗原来源、制备、筛选、纯化、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）详细试验资料。
主要包括以下两种情况：
5.1.1.1.1企业自制抗原
如为天然抗原，则应对*株选择、培养、抗原提取、纯化、鉴定等试验过程予以详述。如为重组抗原，则应提交有关特定基因选择、序列信息、克隆构建及转化、抗原表达及纯化、鉴定等详细资料，重组抗原应明确与天然抗原结构的异同。
5.1.1.1.2企业外购抗原
应详述抗原的名称、抗原生物学来源、供应商名称、提交供应商选择的研究资料及供应商出具的抗原性能指标及检验报告。重组抗原应描述关特定基因选择、序列信息，克隆构建及转化，抗原表达及纯化、鉴定等资料，重组抗原应明确与天然抗原结构的异同。
5.1.1.2其他主要原材料
除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如小鼠抗人IgM/IgG单克隆抗体、酶标抗体、胶体金、硝酸纤维素膜、微孔板、样本稀释液等，均应进行选择及验证，并提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。免疫层析方法学的产品如适用于全血，应介绍血细胞去除方式，并验证去除效果。
5.1.2试剂盒质控品/质控线
产品应设置合理的质控品/质控线。质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。抗体检测试剂阳性质控品可选择临床阳性样本，阴性质控品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关原料的来源、选择和性能确认等相关研究资料，明确供应商和质量控制标准。企业应对质控品的检测结果（如A值）做出明确的范围要求（试验有效性的判断）。
5.1.3企业参考品
该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和重复性参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。
应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同。新型冠状病*抗体检测试剂的企业参考品的设置建议如下：
5.1.3.1阳性参考品
阳性参考品应考虑覆盖不同来源及特征的新型冠状病*感染样本，可选择至少各5份确认为阳性的临床样本，并设置不同滴度水平。
5.1.3.2阴性参考品
阴性参考品应考虑检测特异性的评价，应纳入正常临床样本、含类风湿因子等干扰因素的样本及其他病原体特异性抗体、抗原阳性样本，建议包括冠状病*（HKU1、OC43、NL63、E）、流感病*、肠道病*、呼吸道合胞病*、腺病*等抗体阳性样本。
5.1.3.3检出限参考品
可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含检出限水平。
5.1.3.4重复性参考品
建议包括高、低两个浓度的临床样本，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。
5.2生产工艺研究资料
5.2.1产品基本反应原理介绍。
5.2.2生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并提交研究资料说明每一步骤生产工艺的研究确定资料。
5.2.3包被/标记工艺研究，申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。
5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。
（四）临床评价资料
该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应
